Was ist SMA ?

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Spinale Muskelatrophie (SMA) - die häufigste genetisch verursachte letale Erkrankung von Kindern.

Bei der spinalen Muskelatrophie (SMA) handelt es sich um eine degenerative neuromuskuläre Erkrankung mit einer Inzidenz von 1:10.000 (Orphanet). Diese seltene Erkrankung ist die häuftigste, genetisch verursachte letale Erkrankung bei Kindern (Arnold D et al).  Meist betrifft diese autosomal-rezessiv vererbte Mutation das Chromosom 5q13 (Melkie J et al). In 5% der Betroffenen sind seltene Mutationen verantwortlich und in 2% kommt es zu einer de novo Mutation. Weiters gibt es noch Non-5q SMA Formen. Die Sensitivität der molekulargenetischen Diagnostik liegt bei 95% (Lefebvre S et al).

Abbildung 1: Autosomal rezessive Vererbung bei SMA

Beide Elternteile sind klinisch gesund und Anlageträger eines defekten SMN1-Gens.
Grün: SMN1 Gen-Mutation, Grau: Keine SMN1 Gen-Mutation

Je nach ethnischer Herkunft liegt die Überträger Frequenz bei 1/37-1/125 (Hendrickson B et al). Sind beide Elternteile Überträger, so werden 25 % der Nachkommen erkranken, die Hälfte sind Überträger und 25 % der Kinder sind gesund.
(siehe oben Abbildung 1)

Es fehlt ein SMN1-Gen.

Ein Defekt im survival motor neuron (SMN) 1-Gen führt zu einem Mangel an funktionstüchtigen SMN-Proteinen. Diese Proteine sind für die Funktion der Motoneurone essentiell. Eine Störung der Motoneurone im Rückenmark und im Gehirn resultiert wiederum in einer Fehlfunktion der willkürlichen Muskelbewegungen und in einer progressiven Muskelschwäche, wodurch selbst bereits erlernte Fähigkeiten wieder verloren gehen.

SMN2-Gen als Modifikator
Zusätzlich gibt es noch ein SMN2-Gen, welches allerdings kein funktionierendes SMN-Protein in ausreichender Menge produziert. Allerdings beeinflusst die SMN2-Gen Menge und Sequenz den Phänotyp (Prior TW). Das klinische Spektrum wird je nach Schweregrad und Beginn der Manifestation eingeteilt.

Klassifikation der SMA
Die unterschiedlichen SMA-Typen werden je nach Schweregrad und Beginn der klinischen Manifestation eingeteilt in frühe (early onset) und späte (late onset) Verlaufsformen (www.mda.org).

Heutzutage zählen zu der early onset SMA:

  • Typ-1 (akut infantil) und
  • Typ-2 (chronisch infantil, auch intermediär genannt).

Zu der late onset SMA zählt man:

  • Typ-3 (juvenil) und
  • Typ-4 (adult).

Die meisten Kinder (ca. 70%) leiden an Typ-1 SMA (beschrieben nach Werdnig-Hofmann), die charakteristischerweise sehr früh beginnt und einen schweren, fatalen Verlauf in der frühen Kindheit nimmt. In 30% kommt es zu milderen Verlaufsformen wie Typ-2 und Typ-3 (Kugelberg-Welander).

Das klinische Bild reicht von bereits pränatal reduzierten kindlichen Bewegungen und postnataler ausgeprägter muskulärer Schwäche über verzögerter motorischer Entwicklung, Essproblemen, Atemprobleme mit Aspirationsgefahr und rezidivierenden pulmonalen Infekten bis hin zu milderen Formen und späterem Erkrankungsbeginn (Kindernetzwerk e.V.). SMA betrifft zwar grundsätzlich alle Muskeln, aber typisch kommt es zunächst zu einer zunehmenden Schwäche der rumpfnahmen Muskulatur wie Hüfte, Oberschenkel- und Schultergürtelbereich. Die Lebenserwartung reicht von wenigen Monaten bis hin zu normaler bei späterem Erkrankungsbeginn. Der durchschnittliche Beginn dieser Muskelerkrankung liegt in frühen Formen bei 2 bis 39 Lebensmonaten. Allerdings vergehen im Schnitt derzeit zwischen 4 und 44 Monate bis die Diagnose gestellt ist (Lin CW et al). Derzeit wird nur für Überträgerinnen ein sogenanntes Carrier-Screening empfohlen (ACOG, Muralidharan K et al, Boardman FK et al). Experten empfehlen daher bei Verdacht auf SMA primär eine molekulargenetische SMN1-Gen Testung (TREAT-NMD).

Eine frühe Diagnose von betroffenen Neugeborenen wäre von großer Bedeutung (Chien YH et al), denn bei Geburt scheinbar gesunde Kinder könnten zukünftig durch eine adäquate medikamentöse Intervention enorm profitieren (Finkel et al, Mendell et al). Für SMA gibt es eine effiziente und spezifische Diagnostik verfügbar. Daher wäre diese als Früherkennungsprogramm im Rahmen eines Neugeborenen-Screenings gut umsetzbar bzw. sollte bei jedem Neugeborenen mit muskulärer Hypotonie bzw. „Floppy infant“ angedacht werden.

Wann ist eine SMA-Diagnostik empfohlen: (siehe Tabelle 1) 
I) Early onset (infantile) 5q-SMA:

  • Anamnese: Pränatal: reduzierte kindliche Bewegungen
    Familie: SMA, muskuläre Hypotonie (symmetrisch, proximal betont)
    oder Muskelschwäche unklarer Genese)
  • Neonatalzeit: Floppy infant
  • Säuglingsalter: Muskuläre Hypotonie, chronisches Husten, Schluckschwierigkeiten,
    Ernährungsprobleme, Reflux, Erbrechen oder rezidivierende Infekte der Atemwege
    Motorik: 3. LMo kein Anheben des Kopfes
    5. LMo keine Kopfkontrolle in aufrechter Haltung
    10. LMo kein freies Sitzen
  • Kleinkindesalter:
    17. LMo kein freies Stehen
    19. LMo kein sicheres Laufen

Typisch für die infantile SMA sind die symmetrische, proximale, muskuläre Hypotonie und Muskelschwäche, abgeschwächte oder fehlende Reflexe, Beine sind meist stärker betroffen als Arme. Entwicklungsmeilensteine werden nicht erreicht oder bereits Erlerntes wird wieder verlernt.

II) Late onset (adulte) Form:

  • Proximale muskuläre Hypotonie, Muskelschwäche, Gangprobleme, Tremor, Fibrillationen der Zunge,
    Faszikulationen besonders der Beinmuskulatur und Oberarmuskulatur, Muskelkrämpfe und Muskelschmerzen.

Tabelle 1: Indikation für SMA-Diagnostik

V.a. early onset (infantile) SMA
Pränatal reduzierte fetale Bewegungen
Floppy infant neonatal
Muskuläre Hypotonie, Muskelschwäche
Ernährungs- oder Schluckprobleme
Pathologische motorische Entwicklung:
3.   LMo kein Anheben des Kopfes
5.   LMo keine Kopfkontrolle
10. LMo kein freies Sitzen
17. LMo kein freies Stehen
19. LMo kein sicheres Laufen
Chronischer Husten, rezidivierende Infekte der Atemwege unklarer Genese
V.a. late onset (adulte) SMA
Proximale, muskuläre Hypotonie
Muskelschwäche
Fibrillationen der Zunge
Gangprobleme / Tremor
Muskuläre Faszikulationen
Muskelkrämpfe / Muskelschmerzen

Abkürzung: LMo: Lebensmonat; V.a.: Verdacht auf

 

Neue vielversprechende medikamentöse Therapieansätze
In Europa ist derzeit das Arzneimittel Nusinersen zur Therapie der 5q-assoziierten SMA zugelassen. Dabei handelt es sich um ein Antisense-Oligonukleotid. Die wiederholte Applikation erfolgt mittels Lumbalpunktion. Durch die Verabreichung des Medikaments wird vermehrt das SMN2-Gen exprimiert und folglich das fehlende SMN-Protein im Rückenmark produziert (Finkel RS et al). Eine Studie an SMA-Betroffenen mit early onset (infantile) SMA zeigte in der Hälfte aller Fälle eine klinische Verbesserung betreffend der motorischen Funktionen und der Überlebenswahrscheinlichkeit. Weiters konnten keine relevanten Nebenwirkungen dokumentiert werden.
Im Rahmen einer Pilotstudie bei SMA-Typ-1 Kindern konnten erste neuromuskuläre Erfolge nach einer einmalig intravenös verabreichten Gentherapie gezeigt werden (Mendell JR et al). Dabei wird das mutierte SMN1-Gen funktionell ersetzt durch einen Adenovirus-assoziierten Vektor für SMN. Es gibt bereits weitere innovative, experimentelle Therapieansätze. Wichtig für den Erfolg einer Therapie ist ein möglichst früher Zeitpunkt des Beginns der medikamentösen Intervention (Govoni A et al).

SMA-Register:
Deutschland, Österreich: Friedrich-Baur-Institut, Medizinische Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität München, www.sma-register.de
Europa: TREAT-NMD Network
USA: www.cureSMA.org

Literatur:

  1. Arnold WD1, Kassar D and Kissel JT. Spinal muscular atrophy: diagnosis and management in a new therapeutic era. Muscle Nerve. 2015;51:157-67.
  2. Boardman FK, Young PJ and Griffiths FE. Population screening for spinal muscular atrophy: A mixed methods study of the views of affected families. AM J Med Genet A 2017;173:421-434.
  3. Chien YH, Chiang SC, Weng WC, Lee NC, Lin CJ, Hsieh WS, Lee WT, Jong YJ, Ko TM, Hwu WL. Presymptomatic Diagnosis of Spinal Muscular Atrophy Through Newborn Screening. J Pediatr. 2017;190:124-129.
  4. Cure SMA. Understanding SMA. https://goo.gl/HfUaDE. Zugriff Nov. 2016.
  5. Finkel RS, Chiriboga CA, Vajsar J, Day JW, Montes J, De Vivo DC, Yamashita M, Rigo F, Hung G, Schneider E, Norris DA, Xia S, Bennett CF, Bishop KM. Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, openlabel, dose-escalation study. Lancet. 2016;388:3017-3026.
  6. Govoni A, Gagliardi D, Comi GP, Corti S. Time Is Motor Neuron: Therapeutic Window and Its
    Correlation with Pathogenetic Mechanisms in Spinal Muscular Atrophy. Mol Neurobiol. 2018
    Jan. doi: 10.1007/s12035-017-0831-9.
  7. Hendrickson BC et al. Differences in SMN1 allele frequencies among ethnic groups within North America. J Med Genet. 2009;46:641-4.
  8. Kindernetzwerk e.V., www.kindernetzwerk.de
  9. Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, Benichou B, Cruaud C, Millasseau P, Zeviani M, et al.Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell 1995;80:155-65.
  10. Lin CW, Kalb SJ and Yeh WS. Delay in Diagnosis of Spinal Muscular Atrophy: A Systematic
    Literature Review. Pediatr Neurol 2015;53:293-300.
  11. MDA Muscular Dystrophy Association. www.mda.org
  12. Melki J, Lefebvre S, Burglen L, Burlet P, Clermont O, Millasseau P, Reboullet S, Bénichou B, Zeviani M, Le Paslier D, et al.De novo and inherited deletions of the 5q13 region in spinal muscular atrophies. Science. 1994;264:1474-7.
  13. Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, Arnold WD, Rodino-Klapac LR, Prior TW, Lowes L, Alfano L, Berry K, Church K, KisselJT, Nagendran S, L‘Italien J, Sproule DM, Wells C, Cardenas JA, Heitzer MD, Kaspar A, Corcoran S, Braun L, Likhite S, Miranda C, Meyer K, Foust KD, Burghes AHM, Kaspar BK. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017;377:1713-1722.
  14. Muralidharan K et al. Population Carrier Screening for spinal Muscular Atrophy. J Mol Diagn. 2011;13:3-6.
  15. Orphanet. www.orpha.net
  16. Prior TW, Carrier screening for spinal muscular atrophy. Genet Med. 2008;10:840-842.
  17. Rochmah M, Awano H, Awaya T, Harahap NIF, Morisada N, Bouike Y, Saito T, Kubo Y, Saito K, Lai PS, Morioka I, Iijima K,Nishio H, Shinohara M. Spinal muscular atrophy carriers with two SMN1 copies. Brain Dev. 2017;39:851-860.
  18. Tisdale S, Pellizzoni L. J Neurosci. 2015;35:8691-700
  19. TREAT-NMD Neuromuscular Network für Deutschland und Österreich, https://tinyurl.com/ycueqqcf
  20. www.muskelforschung.at